試管嬰兒成功率低的原因

體外受精-胚胎移植（in-vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）已成為不孕症患者的常用治療手段。隨著輔助生殖技術的發展，單移植週期的臨床妊娠率已高達60%，但IVF活產率只有30%～40%，一直以來存在難以突破的瓶頸。主要原因在於胚胎移植後各種因素導致的胚胎丟失。胚胎丟失最常見於孕早期。早期胚胎丟失（early embryo loss，EEL）指孕12週末前發生的胚胎丟失。因此，如何有效地減少早期胚胎丟失，是改善IVF最終臨床結局的重要命題。

重視早期胚胎丟失的意義

在IVF技術發展的早期，由於技術侷限和隨訪制度不完善，多數以臨床妊娠率作為生殖中心最重要的技術評價指標，也使得很多生殖醫學工作者產生一種“惟妊娠率論”的錯誤觀點。

、實際上，患者就診的目的並非獲得1次妊娠體驗，而是最終生育一個健康的新生兒。較高的胚胎丟失率，不僅極大增加了IVF患者夫婦的經濟負擔和身體傷害，而且增添了家庭的不穩定因素，不利於社會和諧。早期的胚胎丟失是IVF胚胎移植不能轉化為活產的重要原因，只有充分了解導致IVF早期胚胎丟失的各種原因並給予相應處理，才可能有效地提高IVF患者的活產率。

IVF早期胚胎丟失的常見原因

根據胚胎著床部位可分為宮內胚胎丟失及異位妊娠丟失，後者屬於婦科常見疾病範疇，其發病機制與處理策略已有明確指南，故不納入本文。而宮內胚胎丟失從時間上劃分，可分為胚胎著床失敗及早期自然流產。

 胚胎著床失敗

胚胎著床失敗在輔助生殖技術中並不罕見，甚至是經歷了多個IVF週期，並且移植了多枚優質胚胎仍出現妊娠失敗。反覆著床失敗（repeated implantation failure，RIF）的定義尚未統一。目前較公認的定義為：40歲以下的不孕患者，至少經歷3次新鮮或凍融胚胎移植，且累計移植至少4個優質胚胎而未能獲得臨床妊娠者。

胚胎著床是處於活化狀態的胚泡與處於接受狀態的子宮相互作用，導致胚胎滋養層與子宮內膜建立緊密聯絡的過程。著床失敗是胚胎與子宮內膜在建立緊密聯絡過程之前的某個環節發生異常，導致胚胎未能著床。

其具體發病機制尚不明確，主要高危因素包括：

（1）母體因素：包括子宮解剖結構異常和子宮內膜容受性降低，如內膜過薄（內膜厚＜7 mm）、內膜種植窗移位、血液高凝以及免疫因素、血沉高等。

（2）胚胎因素：包括胚胎染色體異常、胚胎孵化不良、胚胎培養不佳等，胚胎染色體異常可以發生在配子發生至受精過程的任何環節，卵母細胞的質量與胚胎基因密切相關，高齡女性的卵母細胞非整倍體發生率逐漸增高，是35歲以上高齡婦女IVF著床失敗的重要原因。

（3）醫源性因素：主要指移植操作不當導致早期胚胎丟失。

早期自然流產

IVF中的早期自然流產包括生化妊娠和臨床妊娠的自然流產。生化妊娠是指胚胎滋養外胚層已侵入子宮蛻膜層，胚胎分泌的β-hCG進入母體血液迴圈並達到可檢測的水平，之後因某種原因妊娠沒有繼續，超聲檢測未見孕囊，是早期流產的特殊型別，而臨床妊娠是超聲能夠檢測出孕囊的妊娠階段。

在自然妊娠中，早期流產發生率為10%～20%，IVF輔助生殖技術生化妊娠率為20%～30%，自然流產率為10%～20%。在IVF中，早期流產發生率佔總流產率80%以上，因此，早期自然流產是討論IVF早期胚胎丟失無法規避的話題。

目前，胚胎染色體異常是公認導致IVF早期流產的最常見因素，早期流產中有50%～60%與胚胎染色體缺陷有關，流產的孕周越早，染色體異常所佔的比例越大。胚胎染色體異常可能是雙親直接遺傳，也可能是雙親染色體正常，但在配子發生、受精及早期胚胎髮育的過程中受到各種致畸因素干擾所致，其中最主要來源於卵母細胞發生過程中的第1次減數分裂。

大資料分析表明，40歲以上女性自然流產率高達25%以上，45歲以上女性甚至超過50%；而贈卵IVF的流產率及活產率與受者女性年齡無相關性，進一步提示對於高齡女性，流產率增高多數是因為胚胎非整倍體發生率增加所致，多數生殖科醫生會建議服用輔酶Q10、八珍丸、金鳳丸等改善卵子質量。

導致IVF早期自然流產的因素還包括卵巢以外的生殖器官疾病以及全身性因素。目前，比較明確的包括以下因素：

（1）部分不孕症患者合併輸卵管積水，積水可反流至宮腔，損害胚胎，增加早期自然流產率。輸卵管積水性不孕症患者與單純輸卵管因素的不孕患者比較，可增加1倍的自然流產率。

（2）多囊卵巢綜合徵（PCOS）孕婦發生自然流產的概率高達40%，內分泌紊亂是PCOS孕婦早期胚胎丟失的主要原因。具體機制包括：①高雄激素血癥：雄激素作為雌激素的拮抗劑，可與子宮內膜上的雌激素受體結合，影響子宮內膜的增殖以及黃體期子宮內膜的分泌；②升高的黃體生成素（LH）水平可進一步促進雄激素的分泌，改變卵泡生長的激素環境，造成高雄激素血癥的惡性迴圈；③胰島素抵抗、高胰島素血癥可影響子宮內膜蛻膜化反應，導致子宮內膜代謝異常，從而影響子宮內膜的功能。

（3）肥胖是不良妊娠結局的獨立危險因素。生化妊娠率隨著BMI升高而增加，活產率隨著BMI升高而降低。一般認為BMI升高降低了卵子質量從而影響了IVF的妊娠結局。

（4）先天性子宮畸形、子宮縱隔、黏膜下子宮肌瘤影響了子宮的正常解剖結構，不利於胚胎著床發育，容易導致早期胚胎丟失。

（5）血栓前狀態在流產的發病中起著重要作用。已有Ⅰ級證據表明：抗凝血酶缺陷、同型半胱氨酸中毒、抗磷脂綜合徵都與流產具有相關性。雖然目前對於血栓前狀態與複發性流產的關係尚有爭議，但是，大部分的研究都傾向於患有血栓前狀態的婦女更易發生流產，並且，在這一人群中，複發性流產的發生率更高。

（6）減胎手術：多胎妊娠、孕早期檢查發現胚胎染色體核型異常或者高危遺傳病需要考慮進行減胎術。另外，減胎手術對子宮的刺激以及造成的宮腔內壓力變化可能會造成未減胎兒的流產。

（7）進行IVF的女性常伴有較大的心理壓力，部分女性甚至出現焦慮和不同程度的抑鬱。對於接受IVF治療的女性，焦慮和抑鬱可能會降低胚胎著床率，增加流產率。

IVF早期胚胎丟失的對策

選擇發育潛能高的胚胎進行移植

針對有明確單基因遺傳病和高危傳遞染色體病（如羅伯遜易位）的IVF夫婦，常規進行胚胎植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD），選擇無遺傳學疾病的胚胎進行移植，可以有效避免由於基因異常造成的胚胎丟失。

對於高齡女性，理論上使用胚胎植入前遺傳學篩查（preimplantation genetic screening，PGS）對胚胎進行染色體非整倍體分析，選擇整倍體胚胎移植可增加胚胎種植率及減少流產率。但是，目前的多數研究未能支援上述結論，這可能與胚胎卵裂球存在嵌合體、對胚胎進行活檢的附加傷害以及傳統的免疫熒光雜交法只能同時檢測有限數量的染色體（一般不超過9對染色體）有關。

近年來越來越多的生殖中心應用囊胚的滋養層細胞活檢以及基因晶片對高齡患者的胚胎進行PGS，上述改良技術可以有效降低IVF的流產率。但是基因芯片價格昂貴、不能診斷平衡易位攜帶者、缺乏大樣本的隨機對照研究使得該技術現今不能在臨床上大規模推廣。

除外PGD和PGS技術，囊胚移植有利於選擇發育潛能較佳的胚胎，可有效提高臨床妊娠率。

有研究表明，二次移植的妊娠率高於單次第3天胚胎移植。輔助孵化（AH）可幫助胚胎從過厚、過硬的透明帶孵出，可能有助於提高反覆種植失敗患者的臨床妊娠率。此外，對於上一週期胚胎質量不佳的患者，可以考慮在下一個週期改變促排卵方案，有可能改善高齡女性的卵子質量，從而提高活產率。
 

改善子宮內膜的容受性

子宮內膜厚度至少達到7 mm是胚胎獲得穩定的著床成功率的基本要求。對於薄型子宮內膜，補充雌激素增加內膜厚度可有效提高妊娠率。遺傳性或獲得性血栓形成傾向的患者，使用阿司匹林、低分子肝素治療可改善血液高凝狀態，提高活產率，但具體療效目前仍有爭議，而且其應用對胎兒的安全性仍有待進一步研究。

另外，部分患者的內膜容受性差是因為發生了種植窗移位，應該根據子宮內膜的容受狀態調整移植時間。此外，還可以通過刺激子宮內膜來提高其容受性，具體手段包括宮腔鏡下子宮內膜活檢術、子宮內膜搔刮術等，其原理是子宮內膜損傷後，啟動自身修復的過程與胚胎著床類似，可激發內膜再生，但對於具體實施的時間、次數及效果仍有爭議。

還有研究表明，在移植前進行宮腔內灌注人絨毛膜促性腺激素可提高內膜Ⅰ型雌激素受體、孕激素受體等容受性相關因子的表達，提高子宮內膜容受性，但該結論缺乏Ⅰ類證據支援。在移植胚胎前發現解剖結構的異常如子宮縱隔、子宮內膜息肉等應進行手術修復，發現輸卵管積水進行輸卵管結紮均可有效提高妊娠率。

PCOS患者的個體化治療

預防PCOS患者的胚胎丟失，應當重視個體化治療，尤其是肥胖或超重患者，首選改變生活方式、減輕體重、降低BMI至正常範圍，排查性激素異常、糖耐量異常，糾正內分泌狀態後再科學促排卵。

已有研究發現，妊娠期間持續服用二甲雙胍可顯著降低其早期自然流產率，改善新生兒結局，未見嚴重副反應。但目前國內外依舊缺乏整個孕期持續二甲雙胍治療的確定臨床證據。

 儘量避免醫源性的早期胚胎丟失

為了減少減胎術的概率，應慎重考慮移植胚胎的數目，年輕女性、身材矮小者、有宮頸錐切手術史、子宮發育異常（如單角子宮）等患者應選擇單胚胎或囊胚移植。

已有研究發現，任何年齡組移植胚胎數目＞2個時，活產率差異均無統計學意義，因此，任何情況下不應該考慮移植3個或以上胚胎。

糾正全身性疾病

IVF治療前應對患者夫婦進行全面檢查，一旦發現可能影響胚胎著床與發育的問題（如糖尿病、甲亢等）都應該在孕前治療，必要時孕期延續治療及積極監測。需要在孕前控制感染。

對於藥物濫用、吸菸、酗酒、吸毒、致畸源暴露、過重體力勞動、外傷等因素，由於進行IVF的患者可以預期妊娠時間，基本能夠在醫生的指導下提前防範或治療，做到自我行為約束。

綜上所述，IVF輔助生殖技術中的早期胚胎丟失包括胚胎著床失敗、生化妊娠以及自然流產，還有特殊部位著床的異位妊娠。造成胚胎丟失的因素是多方面且複雜的，目前仍有很多因素未能明確。因此，臨床醫生在遇到早期胚胎丟失時，應該根據患者的具體情況，作出相應的處理。